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Tipo: Tese
Título: Avaliação da atividade antiproliferativa e da inibição das topoisomerases por extratos, substâncias puras e semi-sintéticas obtidas de produtos naturais
Autor(es): Perdomo, Renata Trentin
Abstract: As DNA Topoisomerases são classes de enzimas que controlam a topologia do DNA e são expressas de 25 a 300 vezes mais em tecidos tumorais sendo alvos importantes no desenvolvimento de drogas anti-câncer. Importantes quimioterápicos anti-câncer inibidores das topoisomerases I e II são originados de plantas. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade antiproliferativa de extratos e substâncias puras obtidas das espécies Combretum laxum, Hyptis crenata, Ocotea lancifolia, Aiouea trinervis, Guarea kunthiana, Nymphaea amazonum, Galianthe thalictroides,Pogonopus tubulosus e Parmotrema lichexantonicum, e a atividade inibitória sobre as topoisomerases I e II humanas, bem como avaliar o índice de seletividade nas células neoplásicas. O teste de citotoxicidade pelo corante sulforrodamina B foi realizado em 9 linhagens de células neoplásicas e 2 de células normais. Os compostos da raiz de Combretum laxum apresentaram potente atividade antiproliferativa em células de mama (MCF-7) e a metoxicoelonina foi mais seletivo em células de melanoma humano. O ácido carnósico e o ácido carnosólico isolados da planta Hyptis crenata apresentaram atividade moderada e seletividade em células B16-F10. Os dois alcaloides RC6-2 e RC6-5 da espécie Galianthe thalictroides apresentaram potente atividade frente as linhagens MCF-7 e B16-F10, bem como a fração 6 de origem. A atividade inibitória das topoisomerases foi avaliada em extratos, frações e substâncias puras que apresentaram valor de TGI<30 μg/mL. A topoisomerase II foi inibida totalmente pela xantona 17 e alcalóide β-carbolínico RC6-2 e RC6-5 (100 μM) e parcialmente pelas xantonas 15 e 16 (200 μM), metoxicoelonina, ácido carnosólico e o alcalóide PGC12 (100 μM). A topoisomerase I foi inibida por alcalóides β-carbolínicos RC6-2 e RC6-5, ácido pisiférico e a xantona 17. Estes resultados indicam que a potente citotoxicidade foi mediada por inibição das topoisomerases e que esses compostos são candidatos a estudos terapêuticos do tratamento do câncer.
DNA topoisomerases are classes of enzymes that control DNA topology. Because their expression is 25 to 300 fold higher in tumor tissues, they are valuable targets for the development of anti-cancer drugs. A number of important anticancer chemotherapeutic agents capable of inhibiting topoisomerases I and II are derived from plants. The purpose of this study was to evaluate the antiproliferative activity of extracts and pure compounds obtained from the species Combretum laxum, Hyptis crenata, Ocotea lancifolia, Aiouea trinervis, Guarea kunthiana, Nymphaea amazonum, Galianthe thalictroides, Pogonopus tubulosus, and Parmotrema lichexantonicum, as well as to assess their inhibitory activity on human topoisomerases I and II and determine selectivity indices against neoplastic cells. Cytotoxicity tests based on sulforhodamine B dye were performed on 9 lines of neoplastic cells and 2 lines of normal cells. The compounds obtained from Combretum laxum roots exhibited potent antiproliferative activity against breast cells (MCF-7). Methoxycoelonin proved more selective against human melanoma cells. Carnosic acid and carnosolic acid isolated from Hyptis crenata showed moderate activity and selectivity against B16-F10 cells. RC6-2 and RC6-5, two alkaloids from Galianthe thalictroides, exhibited potent activity against the MCF-7 and B16-F10 cell lines, as did fraction 6 of the original extract. Topoisomerase-inhibiting activity was assessed in extracts, fractions, and pure compounds with TGI values lower than 30 g/mL. Topoisomerase II was totally inhibited by xantone 17 and alkaloids β-carboline RC6-2 and RC6-5 (100 μM) and partially inhibited by xantone 15 and 16 (200 μM), methoxycoelonina (CP8), carnosolic acid, and the alkaloid PGC12 (100 μM). Topoisomerase I was inhibited by alkaloids β-carboline RC6-2 and RC6-5, pisiferic acid, and xantone 17. These results indicate that the potent cytotoxicity detected is mediated by topoisomerase inhibition, a feature that renders these compounds suitable candidates for cancer treatment trials.
Palavras-chave: Citotoxinas
Cytotoxins
Substâncias Nocivas
Noxae
DNA Topoisomerases
Isomerases
Enzimas
Enzymes
Anticarcinógenos
Anticarcinogenic Agents
Antineoplásicos
Antineoplastic Agents
Tipo de Acesso: Acesso Aberto
URI: https://repositorio.ufms.br/handle/123456789/1686
Data do documento: 2011
Aparece nas coleções:Programa de Pós-graduação em Saúde e Desenvolvimento na Região Centro-Oeste

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