Reversão fenotípica da resistência de haemonchus placei a ivermectina: avaliação in vitro de oito fármacos moduladores da glicoproteína-p

Abstract

Desde sua produção na década de 80, a ivermectina (IVM) foi utilizada de forma indiscriminada e a pressão de seleção a que os nematodas gastrintestinais de bovinos foram expostos intensa o que ocasionou perdas econômicas consideráveis devido ao advento da resistência parasitária. Uma alternativa para o controle de parasitos, na atual era da resistência, é o uso de drogas moduladoras da gp-P, uma vez que uma das principais alterações bioquímicas que os parasitos resistentes a esta avermectina apresentam é o aumento da atividade desta proteína de membrana, responsável pelo efluxo de fármacos e xenobióticos. O objetivo deste trabalho foi avaliar oito drogas com atividade moduladora da gp-P para potencializar a eficácia de IVM contra um isolado de campo de Haemonchus placei resistente, utilizando o teste de inibição da migração larval. Foi observado acréscimo de 5,1; 49,06; 76,42; 3,31; 28,85; 13,74; 45,64 e 43,61% na eficácia de ivermectina (10-4 M), na inibição da migração de larvas e diminuição da concentração efetiva média de ivermectina, de 4,381x10-6 M, quando avaliada isoladamente, para 9,877x10-8; 1,159x10-7; 2,710x10-7; 2,739x10-7; 7,136x10-7; 1,026x10-6; 1,240x10-6 e 1,651x10-6 M quando associada a ciclosporina-A, trifluoperazina, quercetina, ceftriaxona, vimblastina, verapamil, dexametasona e aceturato de diminazene, respectivamente. Somente aceturato de diminazene não reduziu estatisticamente (P>0,05) o número de larvas migrantes, quando associado à ivermectina. O efeito das drogas moduladoras de gp-P foi dependente da concentração de ivermectina, havendo maior efeito potencializador em concentrações mais baixas desta avermectina. A utilização dos fármacos trifluoperazina, dexametasona, quercetina, verapamil, ciclosporina A, vimblastina e ceftriaxona, associados à ivermectina, demonstraram capacidade in vitro de potencializar a eficácia de ivermectina contra um isolado de campo de H. placei resistente, visto pela ausência de motilidade larval, observadas em determinadas concentrações no teste de inibição da migração larval.

Since its production in the 80's, ivermectin (IVM) was used indiscriminately and the selection pressure that the bovine gastrointestinal nematodes were exposed was intense which caused considerable economic losses due to the advent of parasite resistance. An alternative for the control of parasites in the current era of resistance, is the use of drugs that modulate gp-P, since one of the main biochemical changes that parasites resistant to avermectin present, is the increased activity of this protein membrane, responsible for the efflux of drugs and xenobiotics. The aim of this study was to evaluate eight drugs modulating activity of gp-P to enhance the efficacy of IVM against a field isolate of Haemonchus placei resistant, using the larval migration inhibition test. It was observed increase of 5.1; 49.06, 76.42; 3.31; 28.85; 13.74, 45.64 and 43.61% in the efficacy of ivermectin (10-4 M), in inhibiting migrating larvae and reduced mean effective concentration of ivermectin from 4.381 x10-6 M, when measured alone, to 9.877 x10-8; 1.159 x10-7; 2.710 x10-7; 2.739 x10-7; 7.136 x10-7; 1.026 x10-6; 1.240 x10-6 to 1.651 x10-6 M when associated with cyclosporin-A, trifluoperazine, quercetin, ceftriaxone, vinblastine, verapamil, dexamethasone and aceturato of diminazene, respectively. Only aceturato of diminazene not statistically reduced (P> 0.05) the number of larvae migrants, when combined with ivermectin. The effect of modulating drugs for gp-P was dependent of the concentration of ivermectin, with greater potentiating effect at lower concentrations of this avermectin. The use of drugs trifluoperazine, dexamethasone, quercetin, verapamil, cyclosporin A, vinblastine and ceftriaxone, associated with ivermectin, demonstrated in vitro ability to potentiate the efficacy of ivermectin against a field isolate H. placei resistant seen by the absence of larval motility observed at certain concentrations in the larval migration inhibition test.