Síntese, Biotransformação e Avaliação Biológica de Substâncias Policíclicas Cage-Like Derivadas do Aduto de Diels-Alder Triciclo[6.2.1.02,7]undeca-4,9-dien-3,6-diona

Abstract

Neste trabalho foi realizada a síntese de moléculas policíclicas do tipo gaiola (do inglês cage-like) por reações orgânicas clássicas e por biotransformação, visando obter substâncias potencialmente bioativas a partir do aduto de Diels-Alder triciclo[6.2.1.02,7]undeca-4,9-dien-3,6-diona. Foram preparados os compostos 7, 12, 15, 16, 28, 29, 30, 32, 34, 35a, 35b, 36, 37, 38 e 39, os quais foram submetidos à avaliação de atividades: citotóxica, hemolítica e inseticida. Os compostos 15, 32, 34, 35 e 35b são inéditos na literatura.Foram testados os compostos 7, 12, 15, 16, 28, 29, 30, 32, 34 e 39 quanto à atividade citotóxica. Destes, o composto 34 mostrou ação citotóxica significativa para as linhagens HCT-8 (carcinoma ileocecal - cólon), SF-295 (glioblastoma - tumor de SNC) e MDA-MB 435 (câncer de mama), com valores de IC50 de 6,68 (17,9), 7,58 (20,4) e 13,51 (36,3) μg/ mL (μM), respectivamente. O composto 7 apresentou citotoxicidade moderada embora inespecífica, para as linhagens HL-60 (leucemia), HCT-8 e MDA-MB 435, com valores de IC50 de 11,34 (65,2), 13,62 (78,2) e 13,52 (77,7) μg/ mL (μM), respectivamente. A substância 28 demonstrou citotoxicidade apenas sobre a linhagem MDA-MB 435 com IC50 correspondente a 10,4 (59,5) μg/mL (μM). Os compostos 7, 28, 30, 34 e 39 não apresentaram atividade hemolítica sobre hemácias de Mus musculus Swiss. Os outros compostos não foram testados. Foram realizados teste de atividade inseticida sobre indivíduos adultos não sexados de Sitophilus zeamais (gorgulho-do-milho). Foram testados os compostos 7, 12, 28, 29, 30 e 34 e todos causaram mortalidade significativa, sendo estes resultados bastante promissores, estimulando o desenvolvimento de compostos inseticidas mais potentes e menos tóxicos. Os compostos 7, 12 e 28 foram submetidos à biotransformação com fragmentos de cultura ou solução de esporos de M. ramosissimus. Obtiveram-se os compostos 28 e 36 a partir da biotransformação do composto 7. O composto 28 foi obtido pela biotransformação do composto 12. Uma mistura diastereoisomérica dos álcoois 12 e 37 foi produzida a partir da substância 28. O composto 28 foi submetido a ensaios com variação na concentração de esporos (106, 104 e 102 esporos/ mL) e pH (4 a 9). Nestes ensaios obtivemos também misturas de diastereoisômeros, 12 e 37, em diversas proporções e também o composto 15.

In this work it was performed the synthesis of polycyclic cage-like molecules by classical organic reactions and by biotransformation process in order to obtain potentially bioactive compounds from the Diels-Alder adduct trycyclo[6.2.1.0<2,7>]undeca-4,9-dien-3,6-dione. We obtained the compounds 7, 12, 15, 16, 28, 29, 30, 32, 34, 35a, 35b, 36, 37, 38 e 39 (look at the dissertation). The compounds 15, 32, 34, 35 and 35b are being reported for the first time. Among the tested compounds 7, 12, 15, 16, 28, 29, 30, 32, 34, 39 for cytotoxic activity, compound 34 showed cytotoxic towards HCT-8, SF-295 and MDA-MB 435 cell lines, with IC50 values of 6.68 (17.9), 7.58 (20.4) and 13.51 (36.3) μg/ mL (μM), respectively. Compound 28 showed moderate albeit unspecific cytotoxic towards HL-60, HCT-8 and MDA-MB 435 cell lines, with IC50 values of 11,34 (65.2), 13,62 (78.2) and 13,52 (77.7) μg/ mL (μM), respectively. The results revealed the absence of hemolytic activity for compound 7, 28, 30, 34 e 39 in mouse erythrocytes. The others compounds were not tested. Compounds 7, 12, 28, 29, 30 and 34 were tested for insecticidal activity and the results were quite promising as they caused significant mortality on insects of the species S. zeamais. Compounds 7, 12 and 28 were submitted to a biotransformation assays employing the saprobe fungus Mucor ramosissimus. As a result it was formed compounds 28 and 36 from 7. Compound 28 was obtained from biotransformation of 12. A mixture of isomers 12 and 37 was produced from compound 28. This compound was submitted to assays at different concentrations of spores (10<6>, 10<4> e 10<2> spores/ mL) and pH (4-9), leading to diastereomeric mixture of 12 and 37 with varied proportions.