Síntese e avaliação da atividade biológica de hidrazonas e 1,3,4 oxadiazóis a partir de lipídeos fenólicos

Abstract

Segundo a Organização Mundial de Saúde, os mosquitos estão entre os animais mais mortais do mundo. O Aedes aegypti é a principal espécie de mosquito vetor responsável por causar arboviroses conhecidas como dengue, zika e chikungunya, levando a altos índices de mortalidade. Outro grave problema de saúde pública têm sido a ocorrência de bactérias multirresistentes, incluindo o Mycobacterium tuberculosis. Os esforços nas pesquisas estão sendo direcionados ao desenvolvimento de agentes inseticidas mais eficazes e menos tóxicos e antimicrobianos com novos mecanismos de ação e altos níveis de eficácia. Os derivados de hidrazonas apresentam interessante atividade antimicrobiana, destacando a izoniazida, com alta atividade inibitória in vivo contra o Mycobacterium tuberculosis. Além de apresentarem atividade biológica, as N-acilidrazonas tem sido utilizadas na química medicinal para o design de outros derivados como o 1,3,4-oxadiazol. Os oxadiazóis tem demonstrado atividades biológicas como antimicrobiana, antiviral, antimalárica, anti-inflamatória e antitubercular. O presente estudo teve como objetivo a utilização do cardanol na síntese de novas hidrazonas e 1,3,4-oxadiázois e a avaliação da atividade biológica. A partir do aldeído 8-(3-hidroxifenil)octanal (obtido por ozonólise do cardanol) foram sintetizadas sete N-acil-hidrazonas (5 a-g) inéditas (4-fluorfenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 2-clorofenil, nicotínica, tiofênica e furóica) com redimentos quantitativos e sete oxadiazóis (8 a-g) inéditos, com rendimentos entre 44-69%, que foram preparados a partir das N-acil-hidrazonas correspondentes, utilizando como estratégia o fechamento da cadeia acíclica para formar o núcleo oxadiazol. Os novos compostos sintetizados foram submetidos a testes de atividade antimicrobiana contra cepas padrão mostrando-se moderadamente ativos para S. aureus. As N-acilidrazonas 5f e 5g foram ativas contra cepas de Micobacterium tuberculosis H37Rv ATCC 27294, com CMI90 de 11,998 e 3,879 g. mL-1 respectivamente, sendo o composto 5g considerado promissor. Os compostos foram submetidos a ensaios de atividade larvicida contra Aedes aegypti. Com base nos critérios estabelecidos na literatura, os biosensaios de atividade larvicida mostraram que o cardanol foi muito ativo com DL50 de 20,22 g. mL-1. O cardanol ozonizado e o aldeído foram considerados ativos, com DL50 de 57,94 e 56,93 g. mL-1. Dentre os 17 compostos avaliados, 10 foram considerados ativos por apresentarem DL50 <750 g. mL-1.

ABSTRACT - According to the World Health Organization, mosquitoes are one of the deadliest animals in the world. Aedes aegypti is the main mosquito vector responsible for causing arboviruses known as dengue, zika and chikungunya, leading to high mortality rates. Another public health problem has been the occurrence of multiresistant bacteria, including Mycobacterium tuberculosis. Research efforts are being directed towards the development of insecticides more effective and less toxic and antimicrobial with new mechanisms of action and high levels of effectiveness. The hydrazone showed an interesting antimicrobial activity, especially izoniazide, with high inhibitory activity in vivo against Mycobacterium tuberculosis. In addition to presenting biological activity, N-acylidrazones have been explored in medicinal chemistry for the design of other bioactives such as 1,3,4-oxadiazole. Oxadiazoles have demonstrated biological activities as antimicrobial, antiviral, antimalarial, anti-inflammatory and antitubercular. The present study aimed at using cardanol in the synthesis of new hydrazones and 1,3,4-oxadiazoles and evaluating biological activity. From the aldehyde 8- (3-hydroxyphenyl) octanal (obtained by ozonolysis of cardanol) seven novel N-acylhydrazones were synthesized (5 g) (4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-chlorophenyl, nicotinic, tiophenic and furoic with quantitative yields besides seven oxadiazoles (8 g) in yields ranging from 44 to 69%, which were prepared from the corresponding N-acylhydrazones using as strategy the closure of the acyclic chain to form the oxadiazole moiety. The new synthesized compounds were tested for antimicrobial activity against standard strains showing moderately active against S. aureus. The N-acylhydrazones 5f and 5g were active against M. tuberculosis H37Rv ATCC 27294 strains, with CMI90 of 11,998 and 3,879 g. mL-1 and compound 5g was considered promising. The compounds were submitted to larvicidal activity against Aedes aegypti. Based on the criteria established in the literature, cardanol showed a strong activity in the larvicidal test, with LD50 of 20.22 g. mL-1. Ozonized cardanol and aldehyde were considered active, with LD50 of 57.94 and 56. g. mL-1. Among the 17 evaluated compounds, 7 were considered inactive indicating that the structural modifications performed on the cardanol structure did not demonstrate a significant increase in larvicidal activity.